熱門新聞
一緻性評價釋疑：為什麼“溶出一緻≈療效一緻”
我國仿制藥質量與療效一緻性評價工作于20電說16年3月(yuè)重新開啟。随着這項工作的進展，被行業(yè)漠視多年的制拍相劑的重要性終于被廣泛認知。由于該項工作僅針對口服固體制劑，被荒麗西廢許久的體外溶出度研究瞬間成為行業(yè)焦點。笑放
這令筆者聯想到1997年日本藥監局開展的《藥品品質再說用評價工程（以下(xià)簡稱“工程”）》。由于新報兩國制藥行業(yè)發展史極為相似，出現的問(wèn亮金)題也如(rú)出一轍（部分已上市口服固體制劑安全無效），故該國厭習作法與經驗值得我國效仿和(hé)借鑒。
為此，本文(wén)對工程總設計師(shī)青柳神男(nán)先生（時任鐵煙日本國家藥品檢驗所藥品部一室主任）于2002年8月(yuè)發表的“日本版分銀橙皮書”進行翻譯和(hé)解讀。通(tōng)過介紹“日本版橙皮書”的來龍去脈與發展曆程，姐校深入闡述體外溶出、體内BE和(hé)臨床療效三者間關(guān)系，呢秒并結合我國口服固體制劑仿制藥質量評價進行讨論，以供同制舞仁參考。
值得關(guān)注的是，“日本版橙皮書”收錄了經“藥友有品品質再評價工程”确認與原研藥具有相同溶出行為的仿制藥品，還技是記載了溶出度試驗法、質量标準、再評價進展情況等信息；尤其是給銀劇出了參比制劑在各生理pH值的多條溶出曲線，這對于未來門如的品質監管和(hé)預測藥物在體内吸收等諸多方面均提供了強有力的人花技術(shù)支持。
筆者2003年8月(yuè)-2004年2月(yuè)曾在近村日本國家藥品檢驗所藥品部進修，師(shī)承青柳老師(s會區hī)，系統地學習了工程實施細節，并深切感受間市到日本官方的工作理念并非追求完美無缺和(hé)面面俱到，而是根據本銀身國現狀與本土(tǔ)企業(yè)實際情況，制訂出因地制宜、活學活用見間的政策要求，從而實現在監管框架下(xià)幫助和(說中hé)促進企業(yè)發展，并且在專業(yè)上的志影運用非常強調實用性和(hé)可(kě)操作性。
“美國版橙皮書”收錄了具有與原研藥體内生物利用度相同的仿制藥；而“日新放本版橙皮書”則收錄了具有與原研藥體外溶出行為一緻的仿制藥。
在口服固體制劑仿制藥質量評價方面，日本官個子方主要有以下(xià)三個(gè)觀點：①隻要體外溶出行為與原研藥一緻，兩者的臨匠銀床療效就幾近一緻；②溶出一緻，生物等效性(BE)試驗就幾乎沒有失敗的，從車所以BE試驗在某種程度上甚至可(kě)忽錢笑略；③判斷仿制藥品質的評價體系“溶出+B習業E試驗=療效一緻”，可(kě)以變成“溶出一緻≈療效一緻草就”。
而與之形成鮮明對比的是：美國FDA更看重體内BE間報試驗，對體外溶出不甚重視（但也許韬光養晦）。
橙皮書最早由美國FDA發行。由于封面為橙色，故人們習慣稱之為“橙皮書”，其全稱費場為“經官方批準的、臨床療效相同的藥品”。由于其中鐵家(zhōng)含有大量仿制藥，故隻能通(tōng)過開樹不同的商(shāng)品名來區分，但這些仿制藥均與原研說科藥進行了BE試驗驗證。該書發行的目的是公行門布具有與原研藥臨床療效相同的仿制藥，從而促進司制仿制藥使用，最終為降低患者醫療費用和(hé)國家醫保支出做出貢獻。河員
日本版封面也采用了橙色，但名稱改為《醫療用藥品品質情報集（睡下暨日本藥典第三部）》，由厚生省藥品管理局審查管光北理課（相當于我國注冊司）制作、藥事日報社發行。日本藥監局就書将“橙皮書”作為日本藥典第三部，可(kě)見其對溶出度試秒一驗的重視程度；且由于該書作為藥典的一部分，故吧北為今後市場監管抽查多條溶出曲線奠定了法規依據。
1997年，在日本開始的藥品品質再評價工程是通(tōng)過溶出行為一道如緻性的評價手段來驗證已上市仿制藥（包括已采用人體BE試驗驗證過的）質量是否個有等同于原研藥。該實驗涵蓋了人體内消化道pH值全範圍（看照1.2~6.8），為此書中(zhōng)收載了經官方認定的各品腦對種參比制劑多條特征溶出曲線，且為科學準确地建立起這些曲線，采用了跳風分五步制訂的流程。
由于日本版是以溶出一緻性作為評價指标，雖與美國以BE開子試驗為評價指标不同，但目标是一緻的，即促使仿答水制藥的臨床療效等同于原研藥，隻不過采用的手段不話自同罷了。
那麼，溶出一緻就一定能保證臨床療效一緻嗎？筆者的回答船讀是：雖說無法完全保證，但可(kě)顯著防止臨床療效不一緻！同時，溶兒畫出度試驗相比于BE試驗，具有事半功倍、多快好省等的麗諸多優點。
衆所周知，“日本橙皮書”産生的原因：一是政府鼓勵通(tōng)過使用仿制藥降低高畫醫療費用的支出；二是随着仿制藥生物等效性試驗畫畫評價法的發展衍生而成。
日美兩國政府均清醒地意識到：唯有大量廉價的仿制藥上市技可，才能控制醫療費用的不斷上漲；而達到該目标的前提是仿制藥質量要等同于原研麗鄉藥；假設劣于原研藥，就無法也不應使用該仿制藥。關謝
仿制藥與原研藥在療效上的差異問(wèn)題，早在19下算60年歐美就有地高辛制劑和(hé)甲苯磺丁脲制劑臨床療草和效差異顯著的報道。其原因是處方與工藝的不同導緻主成分在體可日内的溶出和(hé)吸收不同，最終使得血藥濃度慢鄉不同。
由此，為确保仿制藥臨床療效等同于原研藥，兩者的體内生物利用度應首先相同，也就他分是通(tōng)常所說的需進行BE試驗驗證，為此各國藥雪業監局均推出了仿制藥研發申報必須進行該試驗的規定，即采用AUC、Cmax、T歌城max等參數來評價兩者在體内的吸收速度與程度是否一緻。
同時，随着體外溶出度試驗技術(shù)的發展和(h腦靜é)進步，人們逐漸認知到：可(kě)采用該實驗來推斷藥物在體内的釋放特性，并中近逐漸演變成采用該實驗進行藥物的品質管理。
《日本橙皮書》中(zhōng)寫到，雖然沒有仿制藥與原快離研藥治療效果出現明顯差異的報道，但溶出行為和(hé)生好海物利用度存在差異的研究報告并不少(shǎo)見，甚至有服用後藥片未崩解、以原型女這被排洩出的報告都存在。由此，有理由懷疑，出現以上情形的仿制藥，臨床療效會有問嗎在(wèn)題，并有責任立即停止這些安全無效藥物的供應。
《日本橙皮書》指出，仿制藥的生物利用度與原研藥存在差别短了，主要是因政府批準時所采用的評價法有問(wèn)題。1980年前，日本國家訊輛局僅要求進行動(dòng)物實驗來驗證血藥濃度一緻藍通性，但這無法保證人體内生物利用度一緻。1980年後，雖然要求将動(文歌dòng)物改為人體，但并未要求企業(yè)進行仿制制劑體外溶出行生拿為與原研制劑的全面比較研究，因此可(kě)以說品質監管依然不夠充分，嗎美這主要是因為BE試驗自身存在的不足所緻。
美國Hatch-Waxman法案推出BE試驗時有1個(gè)核心前提：假設在照近健康人群中(zhōng)取得的生物等效性研究數計分據對患者是等同的。日本學者經研究發現：在很多情形下(xià)該假設不成立森舊，因年輕人體内環境與中(zhōng)老年人相差甚遠(yu劇們ǎn)，但苦于倫理要求無法采用各年齡段、男(nán)女呢街各半方式進行BE試驗；且試驗費用高昂、企業(yè)無法承受。因此，日本開西公創性地采用體外溶出評價手段來彌補BE試驗的局限性知體。
此外，在日本，随着老年化社會的進展，胃酸缺化見乏人群日益增多。研究表明，pH值的變化将顯著影響藥物的裡志生物利用度。這揭示出：必須要求企業(yè)在進行仿制藥又銀研發時進行多介質溶出行為的比較研究，且應一緻。
根據以上研究結論，1997年厚生省修訂了《仿制藥生物等效性試驗說校指導原則》，要求仿制藥研發時必須進行pH 1.0~7.鄉視0範圍的溶出行為比對研究，并應一緻。倘若出現不一緻，其後的生物等效性地不試驗必須采用胃酸缺乏人群或該藥物适應症人群作為BE試驗受試者。通(tōn紙和g)過該修訂，日本當局便有信心保證，其批準的仿制藥的質量笑化與原研藥出現臨床療效不一緻的可(kě)能性幾乎不存在了。
另一種情況，如(rú)仿制“非那雄胺制劑”和(hé)“鹽酸坦索羅辛緩釋他樂制劑”，倘若出現體外溶出行為不一緻的某條友樂溶出曲線，日本藥監局會要求該仿制藥企業(yè)必須采用18~2腦子4位老年男(nán)性作為BE試驗受試者，因為該藥的适應土市症僅針對此類人群。如(rú)此，日本仿制藥企業(y是民è)均極為務實地将各條溶出曲線做到一緻後再來申人船報，此舉極大地促進了該國制劑水平的提升。
《仿制藥生物等效性試驗指導原則》修訂後，衍生出“已批人對準上市的仿制藥按新評價法，若出現體外溶出行為與原研藥不一緻現象，資北如(rú)何應對”的新課題。為此，厚生省原安全科笑東設立了“重新評估已上市藥物質量”的研究課題與國家工程電樹。
經研究，日本發現很多已上市藥物的體外溶出行為與原研藥不一緻，擔心這些藥物的體頻很内生物利用度在某類患者體内也會與原研藥不一緻，從而影響臨床療效。大些對此，日本專家組一緻認為：如(rú)采用人體BE試驗對已上市大量藥物進行再評器妹價，無論是時間、費用和(hé)資(zī)源等諸多方面都面臨巨大挑戰南嗎，由此想到采用簡單易行的溶出度試驗來替代BE試驗。與後者相比子微，前者可(kě)敏銳地揭示出不同來源制劑間的溶出行為是月金否一緻，且一旦出現不一緻，就極有可(kě)能出頻我現在某類患者體内生物利用度不一緻的情況。
最終，專家組一緻認為：針對仿制藥，通(tōng)過與原研藥比較pH 1.0~7媽民.0溶出行為，隻要均一緻，則出現生物不等效的概率是極低的。同時，還确認物熱了“體外溶出一緻、體内生物利用度不一緻的人作案例是極少(shǎo)”的客觀事實。為此，專家組以該專業(yè)理女男念為立足點開始實施品質再評價工程，并将确認了溶出行為一緻性可吧的仿制藥品目錄收載于“日本橙皮書”中(zhōng)公開出版。
從“日本版橙皮書”的來龍去脈可(kě)知，日本學者并不唯美國馬首是瞻，而是開但得創性地采用多條溶出曲線評價手段，值得我們深思。厭男
由于“日本橙皮書”詳盡記錄了各品種參比制劑的溶出度現業試驗法、多條特征溶出曲線、溶出度質量标準、品質再評價進男討展步驟等大量信息，所以其具備了極高的使用價值。公雜如(rú)“揭示并公開參比/原研制劑在pH 1.2~6人會.8範圍的多條特征溶出曲線”就屬全世界首們土創。
首先，我們可(kě)從這些曲線的形狀預測出妹購藥物在體内消化道的釋放行為，例如(rú)各pH值溶出曲線均一緻的藥物，湖放我們便可(kě)認為其在體内的吸收、即産生有效血藥濃度不會書黑受人體環境的影響，即在任何人群體内的生物利用服著度均良好；反之，在6.8介質中(zhōng輛討)釋放緩慢的藥物，我們便可(kě)推測其在胃酸缺乏患者體内釋放可(kě)能存好笑在問(wèn)題，從而導緻有效性出現問(wèn)題。
其次，從多條溶出曲線形狀和(hé)API在各pH值介質中(zhōng)的溶解度笑睡，我們還可(kě)洞悉制劑優劣。除了緩控釋制劑和(hé)腸溶制劑外，各pH值介質中(zhōng)的溶出行為應慢兵與溶解度正相關(guān)，倘若未出現此情形，我得生們則懷疑制劑質量有問(wèn)題。
第三，以公開的參比制劑多條特征溶出曲線為基礎，我們可(kě)以監樹會測各仿制藥企業(yè)的産品是否與其一緻；這一做法相比僅規定下(xià)限的溶出度質量标準而言要嚴格得多，從而雪拿促使我們藥監部門貫徹實施對仿制藥質量的長期有效監管，弟也并最終肩負起“為廣大民衆提供品質優良、質量均一穩定仿制藥”的崇志北高使命。
以上這些溶出度試驗的特點，是BE試驗無法比拟的，且BE試驗僅能進行1次、未山月來無法重現，這樣的評價手段，我們還有必要抱殘守缺嗎？
