改規格、改劑型、改鹽基，CFDA 出新規定了

自CFDA分别于2016年的9月(yuè)13日發布《仿制藥質量和(hé)些如療效一緻性評價改規格藥品評價一般考慮（征求意見稿）》、11月(yuè)7他自日發布《仿制藥質量和(hé)療效一緻性評價工作中(zhōng商雨)改劑型藥品（普通(tōng)口服固體制劑）評價一般考慮（征求意見稿生城）》和(hé)《仿制藥質量和(hé)療效一緻性評價工作中(zhōng)日遠改鹽基藥品評價一般考慮（征求意見稿）》後，在2017年2月(y問數uè)17日一次性出爐三個(gè)文(wén)件的正式學老稿，可(kě)見CFDA對一緻性評價工作推進的力度之大。

正式稿的發布為仿制藥質量和(hé)療效一緻性評價改規格藥品、改劑型藥品和(hé機都)改鹽基藥品提供技術(shù)指南，以供相關(guān)制藥企書對業(yè)在進行仿制藥一緻性評價時遵從。

經過筆者對三個(gè)文(wén)件正式稿和(hé)征求月河意見稿的主要部分——“評價内容”部分進行對比分析發現，隻有改規格習多（口服固體制劑）變化相對較大，改劑型（口術亮服固體制劑）和(hé)改鹽基兩部分存在變化。

▍改規格（口服固體制劑）

（一）改規格的科學性和(hé)合理性

解讀：整節文(wén)字的表述上略有調整，但是核心内容無變化厭人，正式稿中(zhōng)語言更為精煉、準确。核心思想均是強調“改規格的科學對要性、合理性和(hé)必要性”，同時列明禁止的情形。

改規格藥品首先應結合原研藥品規格的上市情況，充分論證改規格的科學性、合理性和區河(hé)必要性。

藥品規格的變更應在其使用說明書規定的用量範圍内，在适應症相同的情況謝報下(xià)，不得改變藥品原批準的用法用量或适用花筆人群，其規格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量見畫。

（二）藥學評價

解讀：整節文(wén)字的表述上有一定變化，正式稿中(zhōng)就他的表述更為明确，更加注重強調藥品的工藝優化及質量控制，并明确裡月指出了穩定性試驗需要研究的内容。

以該品種原規格參比制劑（以下(xià)簡稱參比制劑）為對照，系統進生可行藥學對比研究，如(rú)生産企業(yè)同時擁有已通微術(tōng)過一緻性評價的與參比制劑相同的産品，亦應進行對比研究，并對土白上述制劑質量的異同與優劣進行評價。研究内容主要包括以下(xià)幾個校農(gè)方面：

1.處方篩選與工藝優化：對照參比制劑與所改規格的要求，分析檢測制劑原料與輔料的是小關(guān)鍵理化特性，進行處方篩選、生産工藝優化，包裝材料選擇與驗證。

2.質量控制：系統分析比較改規格産品與參懂關比制劑質量差異，重點關(guān)注藥物在多介質中(zhōng)老現的溶出曲線；雜質譜與雜質含量，如(rú)有新長物增雜質應進行結構确證、雜質定量測定與毒性水平研究；反映劑型特點的其他關(g男公uān)鍵項目。

3.穩定性試驗：重點關(guān)注性狀、溶出曲線裡跳、有關(guān)物質、含量等項目。

（三）生物等效性試驗或臨床試驗

解讀：整節文(wén)字的表述上有較大變化，将“建議以村跳改規格藥品和(hé)參比制劑以相同劑量給藥”進行人體生物等效性試驗的條件有讨舊器論稿中(zhōng)的四點精簡為兩點，表面上似乎是條件放吧子寬了，實則是要求更高了，之前所列四點條件沒有明确說是同時滿我黑足，但是正式稿中(zhōng)明确指出要同時滿足，否則需要進行臨床司器試驗。

如(rú)果改規格藥品和(hé)參比制劑适應症和(hé)用法湖司用量相同，且在治療劑量範圍内，建議以改規格藥品和(hé)參比制劑雨厭以相同劑量給藥（單次給藥劑量不超過最大給藥劑量），進行生物數鐘等效性試驗。

不滿足上述條件的，建議進行臨床試驗。

▍改劑型（口服固體制劑）

（一）改劑型的科學性和(hé)合理性。

從藥物的理化性質、生物學性質、臨床需要、患者的依從性、藥物經濟學學匠、與原研劑型參比制劑的優劣比較等方面分析論證改劑型報聽藥品的科學性、合理性和(hé)必要性。

（二）藥學評價

與原研劑型參比制劑系統進行對比試驗，評價兩者的異數謝同與優劣。改劑型藥品質量應與原研劑型參比制劑質量相當。評價内容主校靜要包括以下(xià)幾個(gè)方面：

1.處方篩選與工藝優化：對照原研劑型參比制劑與所改劑型的要謝行求，進行處方篩選、生産工藝優化，包裝材料選擇與驗證。些公

2.原輔料的控制：

（1）分析檢測原料藥的關(guān)鍵理化特性（如(rú)：晶型、不同pH條件有舊下(xià)溶解度、粒度與粒度分布、pKa、lo去草gP等）；原料藥和(hé)輔料的相容性試驗及結果。

（2）分析檢測輔料與制劑性能相關(guān)的音車關(guān)鍵特性。

3.質量控制：系統分析比較與原研劑型參比制劑質量差異。重點關(動雜guān)注：藥物在多介質中(zhōng)熱術的溶出曲線；雜質譜與雜質含量，如(rú)有新增花上雜質應進行結構确證、雜質定量測定與毒性水平研究；反映劑型特點白熱的其他關(guān)鍵項目。

4.穩定性試驗：重點關(guān)注性狀、溶出曲線、有關(guān)物質（特别東秒是新增雜質）、含量測定等項目。

（三）生物等效性試驗或臨床試驗

以生物等效為立題依據且不顯著改變藥代動(dò厭務ng)力學行為的改劑型藥品，應與原研劑型參比制劑進行生物等效性試驗關笑。

改變藥代動(dòng)力學行為的改劑型藥品，建議與原研劑型參比制國店劑進行相對生物利用度研究及臨床試驗。

▍改鹽基

改鹽基藥品包括原料藥與制劑。對改鹽基藥品的鄉我有效性和(hé)安全性評價應以被改鹽基藥科歌品為對照，進行對比試驗，并對二者在各項目的異同與優劣進行評價。研究内區購容主要體現在以下(xià)幾個(gè)方面：

（一）改鹽基的科學性和(hé)合理性

從藥品的理化性質、生物學特性、臨床需要等方面分析論證改鹽基上視藥品的科學性、合理性和(hé)必要性。

（二）藥學研究

藥學研究均要求與被改鹽基藥品對照，進行對比試為亮驗，并對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優劣進行事低評價。改鹽基藥品質量應與被改鹽基藥品的參比制劑質量相當。研究内容主要為以下(x歌說ià)幾個(gè)方面：

1.原料藥

（1）結構鑒定：按照化學藥品新注冊分類2.1類要求進行結構确證，應提供充足們歌的成鹽證據。

（2）理化性質：應進行理化性質的系統研究并與被改鹽子煙基藥品進行比較，重點關(guān)注下(xià)述對比試驗公行數據：溶解度（不同pH、不同溶劑等）、pKa（pKb）、術章吸濕性（臨界相對濕度及吸濕曲線）、晶型等。應盡可(kě)能提供詳細的被友們改鹽基藥品理化性質文(wén)獻信息。

（3）質量控制：應進行與安全性、有效性有關(guān)的各項目的系統研究并進行光土比較，重點關(guān)注有關(guān)物質結構确證的小電嚴謹性，雜質分析方法的科學性與合理性、雜質的産生途徑以及雜木討質水平等對比試驗數據，尤其是否有新增雜質及其雜質低信水平與毒性，對于存在潛在安全風險的鹽基（如(rú農紅)甲磺酸鹽等）進行系統研究與控制，說明雜質限度制訂的依據。

（4）穩定性試驗：應進行各質控項目試驗的比較和(hé)分析，重點關(都但guān)注性狀、晶型、有關(guān)物質、含量測定等。

2.制劑

（1）劑型及産品組成：不同成鹽方式對藥品的理化性質可(kě)能有很大影響，理女物化性質對于劑型選擇和(hé)确定生産工藝非常重要。應關(guān)注劑型與現們規格的選擇依據，以及處方組成、生産工藝、包裝材料選擇和(hé)确定村男的合理性，注意與被改鹽基的參比制劑的比較。

（2）原輔料的控制：①分析與制劑生産及制劑性能相市機關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如(rú)晶型、不同p輛舊H條件下(xià)溶解性、粒度分布、pKa、logP等）及其控制；機姐說明是否進行了原料藥和(hé)輔料的相容性試驗及依據站爸；如(rú)進行了原料藥和(hé)輔料的相容性試驗，簡述試驗情況，包括通土試驗設計、考察指标、試驗結果等。②簡述輔料是否适合所用的給藥途花湖徑，結合輔料在處方中(zhōng)的作用分析主要輔料與制劑性能相時船關(guān)的關(guān)鍵特性。如(rú)慢制有變更，對變更處方後輔料的合理性以及處方的他紙合理性進行分析研究。

（3）質量控制：應進行與安全性有效性有關(guān)的各項目的系統研究與比較，視個重點關(guān)注有關(guān)物質結構确證的嚴謹性，雜質分冷分析方法的科學性與合理性、雜質的産生途徑以及雜質水平等對比試驗數放妹據，尤其是否有新增雜質及其雜質水平與毒性等，對于存在潛在安全風險雪長的鹽基（如(rú)甲磺酸鹽等）進行系統研訊問究與控制，說明雜質限度制訂的依據，以及溶出曲線等能反映其劑型特點的些村關(guān)鍵項目的對比試驗。

（4）穩定性試驗：應進行各質控項目試驗的比較和(hé)分析，重點關(guān)看街注性狀、溶出曲線、有關(guān)物質、含量測定等。

（三）非臨床研究

因改鹽基藥品已上市并用于臨床治療，一般情況下(xi音河à)，體内藥理活性成分相同，原則上不再開房姐展非臨床藥效學和(hé)毒理學研究。

應分析改鹽基藥品與被改鹽基藥品相比，是否增加了與樂業鹽基相關(guān)的潛在安全風險。重點關(guān)注：成鹽藥品的討妹毒性是否與成鹽時結合的陰陽離(lí)子(zǐ)有密切關(g新校uān)系；成鹽的制備過程中(zhōng)是否可(kě)能産生新的農中潛在的毒性雜質；體内是否可(kě)能産生毒林裡性代謝物。必要時按照化學藥品新注冊分類2.1類要求進購廠行毒理學研究。

（四）生物等效性試驗或臨床試驗

以等效為立題依據的改鹽基藥品，開展與被改鹽基就雨藥品參比制劑的生物等效性研究；以優效為立題依據的改鹽基藥品，建議以被改鹽基藥睡路品作為參比制劑，進行藥代動(dòng)力學研究、藥代動(dòng)力學研討計究/藥效動(dòng)力學研究和(hé)（或）相應的臨床試驗。

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